亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷導致的家族性癲癇性性疾病

櫝之前之珠（Pearls）：

1、亞酮四氫皮質醇激酶（MTHFR）缺失是痙攣特質腦干病癥的罕聽聞病癥因；

2、發現血紅蛋白同HG絲氨酸（homocysteine）準確度下降上升確診MTHFR缺失的可能會特質；

3、針對MTHFR缺失的遺傳學物質檢測有助于本癥與其它同HG絲氨酸再進一步酮化缺失系統特質營養不良癥的鑒別。

櫝匱待開（Oy-sters）：

完全相同的MTHFR遺傳學物質HG致使的病理表HG和HRS并非實際上一致。

亞酮四氫皮質醇激酶（MTHFR）缺失是一種罕聽聞的常會染色體隱特質遺傳學病癥，包含在同HG絲氨酸再進一步酮化系統特質營養不良癥具體來說。MTHFR不可逆地乙烯5,10-亞酮四氫皮質醇轉化成5-亞酮四氫皮質醇。

MTHFR遺傳學物質相異和同HG絲氨酸下降除了與易栓癥系統特質另有，有少數MTHFR遺傳學物質相異病癥癥還被發現描述（為其他形態），大多展現出為神經組織缺失。這些缺失僅限于受精延遲、痙攣頭痛、完成特質神經基本功能退化、之前樞特質換氣衰竭，就此致使失憶。這一酶缺失致使痙攣牽涉到機制尚為不確切。

那不勒斯學者Francesco Salvatore等在近期的Neurology刊物Pearls ＆ Oy-sters欄目上引述了一個家系，包含3名病癥癥（2名和親兄妹和1名姨表和親），病理展現出為某種程度不等的神經組織癥狀，整體無故MTHFR缺失。

發現血、胃同HG絲氨酸準確度下降確定了初步確診，并經由對其之前2名病癥癥完成遺傳學物質測序就此出院。盡管病癥癥很強完全相同的MTHFR遺傳學物質型，但是其病理形態和痙攣特質腦干病癥起病癥年紀關聯不小。

個案資料（家系示意圖聽聞示意圖1）：

三名病癥癥繼父大多非近和親再嫁，孕期及產期無間歇性慘劇。P1母和親和P2、P3的母和親為同卵雙胞胎。三名病癥癥大多在出生后早期即浮現肚子乏力、肌肉展現出力更較高、小后頭、消化不良等病理展現出。

P2年紀最長，1年初齡時因新生兒痙攣首次就醫，稍遲重大突破為難治特質全面特質痙攣。腦干MRI結果顯示大腦干萎縮合并側腦干室及內層下腔之前度擴充、額底部腦干溝回間歇性。其神經組織基本功能大大惡化，逐漸重大突破至消化不良和暈厥，就此因換氣衰竭在7年初齡死亡。

P1和P3分別在18年初齡和10年初齡因新生兒痙攣就醫。EEG結果顯示同時典HG整體失律，形態為無序的連續較較高幅慢波，隨機浮現非互聯多粥特質棘尖波?？赡軙蚍磸图毦腥?，P1對ACTH另有科手術反應再加；附加丙戊酸和拉莫苯甲酸另有科手術2年初后頭痛部分控制；隨后因頭痛頻率再進一步度上升附加托吡酯另有科手術。

P3亦有反復感染，初始另有科手術為氨己烯酸，之后分別附加丙戊酸和托吡酯。托吡酯對兩個病癥癥大多有效。P1和P3分別已口服托吡酯36年初和18年初，大多無再進一步浮現痙攣頭痛。

P1和P3展現出出相異某種程度的受精延遲。P1雖然有肌肉展現出力減更較高，但也可在5歲齡時獨自載客；病癥癥很強社交能力、情緒友善，但不能說話。P3在1歲齡浮現重度尊嚴革新運動受精遲滯，重度肌肉展現出力更較高下，展現出為實際上后頭后仰，不能保持一致坐姿或跪姿。2歲齡時因為急特質換氣抑制行氣管切開術另有科手術。

P1和P3的腦干MRI大多結果顯示彌漫特質腦干細胞更較高質量、幕上和內層下腔擴充、皮質和大腦干受精不全、以及胼胝體菲薄。P1可聽聞從右側內層囊腫和2個病變粥；P3可聽聞顳區和額區值得注意大腦干萎縮（示意圖2）。家族其它成員無痙攣、卒之前或智能障礙特質營養不良癥近代史。

機械人檢查結果顯示P1和P3血紅蛋白同HG絲氨酸準確度下降（大多值180.85 μMol/L），天冬氨酸準確度減更較高，胃酮苯甲酸排泄無上升；血紅蛋白和胃甘油準確度上升，維生素B12和皮質醇準確度、C3酯酰糖類和淋巴細胞平大多大小還維持在正常會準確度。

鑒于患兒血紅蛋白和胃同HG絲氨酸準確度很較高、天冬氨酸濃度更較高，且無淋巴細胞增大和酮苯甲酸間歇性，筆者認為MTHFR缺失的可能會特質較大，而非β-胱硫醚酰缺失這一最常會聽聞的較高胱氨酸癥營養不良癥（該癥天冬氨酸準確度下降）。

MTHFR遺傳學物質測序結果顯示P1和P3大多有完全相同的兩個名曰合相異：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述相異分別位東南側第4號和第6號另有顯子（示意圖1）。在重HGMTHFR缺失病癥癥之前大多早上述相異純合子的引述。

P1和P3的母和親（同卵雙胞胎）是c.1013T＞C (p.M338T)名曰合相異的乙肝；兩患兒的弟弟（已知彼此無和親緣關系）是c.547C＞T(p.R183X) 名曰合相異的乙肝。

此另有，P1和P3大多因母系遺傳學，已是常會聽聞多態亞基c.667C＞T（p.A222V）的名曰超，該多態亞基是抑郁癥營養不良癥的風險因素所。P2整體無故MTHFR缺失，因其患有痙攣特質腦干病癥，且有天冬氨酸準確度減更較高和同HG絲氨酸胃癥。對P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和另有祖繼父完成遺傳學物質統計分析（示意圖1），發現除另有祖父另有大多為該癥的乙肝。

通過機械人檢查完成確診后，P1和P3即開始應用亞皮質醇（1.55 mg/kg/d）和甜菜堿（100 mg/kg/d）另有科手術。6年初后可聽聞血紅蛋白同HG絲氨酸準確度輕度上升，18年初后上升至基線準確度。另有科手術期間可聽聞肌肉展現出力輕度改善。

示意圖2：（A）P1：從右前額病變粥附近胼胝體變窄、密度上升（箭后頭所謂）；腦干室（引人注意是從右側）擴充。（B）P1：從右前額和扣帶回病變粥（中段箭后頭）附近胼胝體變窄、密度上升（白箭后頭），并相接至右側（紅箭后頭），可能會致使局部跨胼胝體的繼發特質軸索變特質。（C）P3：顳葉和前額的腦干排氣量增加（箭后頭東南側），可聽聞與髓鞘過渡到延遲系統特質的彌漫特質腦干細胞密度增較高。（D）P1：腦干橋（箭后頭東南側）和皮質蚓部下方微小的受精不全；腦干胼胝體變窄都能聽聞（中段箭后頭東南側）。（E）P3：腦干橋部因畸形致使的后頭腳延長（箭后頭東南側）；胼胝體變窄都能聽聞；竇匯周圍硬腦干膜腔出血可聽聞（中段箭后頭東南側）；同樣含造影劑血液造成的周邊硬腦干膜增強信號。

研討：

MTHFR缺失是最常會聽聞的皮質醇新陳代謝系統特質先天特質相異。除新陳代謝系統特質的變化另有，本癥還與范圍很廣的一系列病理癥狀系統特質：尊嚴革新運動受精遲滯、痙攣、完成特質神經退行特質病癥變、脊髓病癥、尊嚴特質營養不良癥、腦干血管慘?。ɡ夏瓴“Y癥）等。

機械人檢查發現血紅蛋白同HG絲氨酸下降、天冬氨酸減更較高、無巨淋巴細胞貧血和酮苯甲酸胃癥。另有科手術目的在于減更較高血同HG絲氨酸準確度；另有科手術藥物僅限于口服甜菜堿、天冬氨酸、皮質醇、維生素B12和5-酮四氫皮質醇等和親和同HG絲氨酸酮化過程的藥物，可上升天冬氨酸準確度。

在P1和P3之前，使用亞皮質醇和甜菜堿另有科手術雖然在病理確診確切后幾天后開始，但是只有輕微效果。對另有科手術反應較再加的原因可能會是另有科手術開始時間較遲，且病癥癥有2個整體有害的相異（并有p.A222V多態亞基），致使MTHFR選擇特質減更較高。另另有有引述在2個重度MTHFR缺失與此相關之前使用甜菜堿和皮質醇另有科手術無效。

在MTHFR缺失病癥癥之前浮現的痙攣特質腦干病癥已被歸因于同HG絲氨酸依賴性的新陳代謝病癥，可拮抗GABA受體，并在之前樞系統激活谷氨酸系統特質（毒特質）興奮特質過程。先前均一例多藥耐藥特質痙攣與此相關被引述。

本與此相關之前，對P1和P3應用托吡酯可短時間內控制痙攣頭痛，可能會是由于托吡酯能之前和較高同HG絲氨酸遺傳學性致使的多種神經組織毒特質波動。雖然針對MTHFR缺失病癥癥牽涉到新生兒痙攣癥的靶向療法已建立，但是根據本例之前2名病癥癥的經驗，筆者仍建議使用托吡酯另有科手術。

MTHFR缺失病癥癥無顯著特異特質腦干干技術手段展現出，可有彌漫特質大腦干萎縮、皮質和大腦干畸形和脫髓鞘改變。本例之前3名病癥癥大多有近似于的展現出（雖然某種程度不一）。腦干大小增加和畸形在P2和P3之前更值得注意（示意圖2）。此另有，P1還有2個病變特質病癥粥，分別位東南側從右前額和額葉，提示未激活的MTHFR遺傳學物質型在致使血栓特質慘劇之前的最主要特質。

雖然本例之前3名病癥癥尤其完全相同的MTHFR遺傳學物質型，近似于的遺傳學物質背景，但是其病理展現出的嚴重某種程度相異不小。P2和P3尤其更重的表HG。痙攣特質腦干病癥牽涉到較早可能會與較再加的HRS系統特質。環境因素所如缺乏膳食補充劑、感染、在過程使用笑氣、以及長期應用抗癇藥物可能會加重病癥情。

近期證據結果顯示同HG絲氨酸硫內酯在體內有神經毒特質，該固體是一種特異特質同HG絲氨酸缺少的新陳代謝產物。博來霉素絲氨酸和對氧磷酶1與同HG絲氨酸硫內酯分解新陳代謝系統特質，可能會增強其神經毒特質。相異的同HG絲氨酸缺少神經毒特質固體，其分解新陳代謝可能會致使病癥癥浮現相異某種程度的神經組織展現出。盡管如此，上位遺傳學物質的關聯可能會也與相異表HG系統特質。

重度MTHFR缺失的神經毒特質可能會是多因素所致使的，取決于一些共存的數據類型，如可上升同HG絲氨酸準確度的環境因素所、在再進一步酮化自營相異7集牽涉到的選擇特質上升、同HG絲氨酸產物的關聯特質分解新陳代謝、固有的神經細胞興奮特質、以及之前樞神經組織相異的年紀依賴特質損害等。

因此，較高同HG絲氨酸遺傳學性上升之前樞神經組織對其他損害因素所的敏感特質，可能會是新生兒痙攣癥的誘發因素所而非主要原因。在新生兒痙攣癥之前，MTHFR缺失是一個最主要的鑒別確診。對本癥的快速確診和特異特質干預措施可能會對病癥癥HRS有更好的作用。

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編輯： neuro212